Hükümet mutantaların bir bozuk halk olduğunu ve onların ortadan kaldırılmasını savunmaktadır. Bir önceki girişimleri başarısız olduğu için şimdi mutasyonlarını iyileştirecek bir usul bulunmuştur. Bu usul sonucunda Jean Grey (Famke Janssen) Phoenix adlı karanlık bir karaktere dönüşür ve X-Men’e aleyhinde Magneto ile birlik olur.
Serinin üçüncü filmi X-Men: Son Direniş’in yönetmen koltuğunda daha önce Bitirim İkili ve Kızıl Ejder filmlerinin yönetmenliğini yapan iki defa Prime Time Emmy ödülü adayı olan yönetmen ve yapımcı Brett Ratner oturmaktadır. Filmin senaryosunu ise Marslı, Şahane 4’lü ve Deadpool filmlerinin yapımcılığı ile meşhur Simon Kinberg ve Başlat, İnanılmaz Hulk ve Düşman Hattı filmlerinin senaryosu ile belli Zak Penn kaleme almışlardır.
Worthington Labs adlı bir kuruluş Mutant Tedavisini icat ettiğini ve bundan böyle mutantların iyileşip bayağı ahali olabileceğini söylemektedir. X-Men de Magnetonun mutantları da bu tedaviye sıcak bakmamaktadır. Lakin kime dokunursa zarar veren ve birincil ve son sevgilisini onunla öpüştüğü için öldüren Rogue bu tedaviyi istemektedir. Cyclops (James Marsden) sevdiği Jean Grey’i kaybettiği için bir bunalım yaşamaktadır. Jean Grey’in hayatını kaybettiği yerde gözü yaşlı bir şekilde otururken aniden karşısında Grey’i bulur. Ama Grey onu öldürür. Bir yerlerde bir yanlış olduğunu hisseden Profesör Charles Xavier (Patrick Steward), Wolverine ve Storm’u Alkali Gölü’ne gönderir ve neler olduğunu öğrenmelerini ister.
Jean Grey kendi hayatını X-Men için feda ettiği sırada Phoenix adlı kuytu gücü serbest kalmıştır ve bu gücü doğruca baştan hayata dönmüştür. Ama X-Men için hayatını feda eden Grey yerine fena bir kişilik olarak geri dönmüştür. Jean ile karşılaşan Wolverine aleyhinde kendi tanıdığı Jean olmadığını ayrım eder lakin onu öldürmek istemez. Tam bu sırada Jean tekrar Phoenix karakterine bürünür ve Logan’ı duvara fırlatıp uzaklaşır. Magneto ve Xavier, Jean’i durdurmak için birlikte çalışmaya karar verir ve onun çocukluğunu geçirdiği evde buluşurlar. Fakat Jean bundan böyle onların sadık mutantı değildir. Fazla güçlü bir mutand olan Phoenix önüne meydana çıkan herkesi ve her şeyi değil etmeye odaklıdır.